Выхухоль — исконный обитатель поймы Хопра. После неумеренного промысла и хозяйственного освоения пойм рек численность этого зверька сократилась, и с 1920 года добычу выхухоли полностью запретили. Численность выхухоли в заповеднике существенно изменялась, что связано с уровнем обводнения поймы. В засушливые годы с низким паводком она снижалась до 350−450 особей, но затем быстро восстанавливалась до нормального уровня в 1600—1800 и максимально — 2200 зверьков. В последние годы численность выхухоли резко снизилась. Причины до сих пор не известны. По учетам 2019 года численность выхухоли в пойменных озерах на территории заповедника составляет 170 особей.